Thụ thể estrogen là gì? Các công bố khoa học về Thụ thể estrogen
Thụ thể estrogen (ER) là protein quan trọng trong cơ chế sinh học liên quan đến hormone estrogen, điều hòa chức năng sinh dục cùng nhiều mô khác. Có hai loại ER chính: ERα, chủ yếu ở tử cung và tuyến vú, và ERβ, ở tuyến tiền liệt và não. ER hoạt động như yếu tố phiên mã nội bào, điều hòa biểu hiện gen sau khi gắn kết với estrogen. ER là mục tiêu trong nghiên cứu và điều trị ung thư vú, loãng xương với các liệu pháp nhắm mục tiêu như Tamoxifen. Nghiên cứu tập trung vào ERβ và điều hòa ER trong các bệnh lý khác, với tiềm năng mở rộng y học cá nhân hóa.
Thụ thể Estrogen: Khái niệm và Chức năng
Thụ thể estrogen (ER - Estrogen Receptor) là một loại protein có vai trò quan trọng trong cơ chế sinh học liên quan đến hormone estrogen. Estrogen là hormone chính điều hòa các đặc điểm phát triển và chức năng sinh dục ở nữ giới, nhưng cũng có ảnh hưởng đáng kể đến nhiều mô khác nhau trong cơ thể cả nam giới và nữ giới.
Phân Loại Thụ thể Estrogen
Có hai loại thụ thể estrogen chính được nhận diện là ERα (Estrogen receptor alpha) và ERβ (Estrogen receptor beta). Mỗi loại thụ thể này có sự phân bố độc đáo trong các mô cơ thể và đảm nhận chức năng sinh lý khác nhau.
- ERα: Được tìm thấy chủ yếu ở các mô như tử cung, tuyến vú, và gan. ERα có vai trò quan trọng trong việc điều hòa tăng trưởng mô tuyến vú và nội mạc tử cung, cũng như trong quá trình chuyển hóa lipid và điều hòa cholesterol huyết thanh.
- ERβ: Phân bố chủ yếu ở các mô như tuyến tiền liệt, phổi, và não. ERβ có vai trò quan trọng trong điều hòa tăng trưởng tế bào và bảo vệ tế bào khỏi các tổn thương do stress oxy hóa.
Cơ Chế Hoạt Động
Thụ thể estrogen hoạt động như là một yếu tố phiên mã nội bào, có khả năng gắn kết với DNA sau khi được kích hoạt bởi hormone estrogen. Khi estrogen gắn với thụ thể của nó, phức hợp này sẽ chuyển vào nhân tế bào và tương tác với những phần tử đặc biệt trên DNA, gọi là yếu tố đáp ứng estrogen (ERE - Estrogen Response Element). Sự kích hoạt này dẫn đến sự điều hòa biểu hiện của các gen đáp ứng, quyết định các hiệu ứng sinh lý và phát triển của estrogen.
Ứng Dụng Lâm Sàng
Thụ thể estrogen là đối tượng quan trọng trong nghiên cứu và điều trị nhiều tình trạng y tế, bao gồm ung thư vú và loãng xương. Các liệu pháp điều trị nhắm mục tiêu vào ER thường được sử dụng để ngăn chặn hoặc điều chỉnh hoạt động của estrogen, đặc biệt trong ung thư vú phụ thuộc hormone.
Các thuốc như Tamoxifen và Raloxifene là những ví dụ điển hình của các chất điều hòa thụ thể estrogen chọn lọc (SERMs), có khả năng ngăn chặn sự hoạt động của estrogen trong một số mô nhất định nhằm điều trị hoặc giảm nguy cơ ung thư vú tái phát.
Nghiên Cứu Hiện Tại
Các nghiên cứu hiện tại đang tập trung vào vai trò đa dạng của ERβ trong các bệnh lý khác nhau, cũng như tiềm năng của các chất điều hòa ER trong điều trị bệnh tim mạch, rối loạn tâm thần, và các bệnh viêm mãn tính. Việc hiểu rõ hơn về cơ chế hoạt động của các thụ thể estrogen có thể mở ra những hướng đi mới trong y học cá nhân hóa và điều trị bệnh.
Kết Luận
Thụ thể estrogen đóng vai trò trung tâm trong nhiều quá trình sinh học, không chỉ giới hạn ở sự điều hòa hoạt động sinh dục mà còn liên quan đến nhiều hệ thống cơ quan khác. Sự hiểu biết sâu hơn về chức năng và cơ chế hoạt động của thụ thể estrogen tiếp tục là mục tiêu hàng đầu của khoa học y sinh nhằm cải tiến các phương pháp điều trị và chăm sóc sức khỏe.
Danh sách công bố khoa học về chủ đề "thụ thể estrogen":
Phát triển một hướng dẫn nhằm cải thiện độ chính xác của xét nghiệm mô hóa miễn dịch (IHC) các thụ thể estrogen (ER) và thụ thể progesterone (PgR) trong ung thư vú và tiện ích của những thụ thể này như là các dấu hiệu dự đoán.
Hiệp hội Ung thư lâm sàng Hoa Kỳ và Trường Đại học bệnh học Hoa Kỳ đã triệu tập một Hội đồng Chuyên gia quốc tế, thực hiện một tổng quan và đánh giá hệ thống về tài liệu cùng với sự hợp tác của Cancer Care Ontario và phát triển các khuyến nghị nhằm tối ưu hóa hiệu suất xét nghiệm IHC ER/PgR.
Có thể lên đến 20% các xét nghiệm xác định IHC hiện tại về ER và PgR trên phạm vi toàn cầu không chính xác (âm tính giả hoặc dương tính giả). Hầu hết các vấn đề với xét nghiệm đã xảy ra do sự biến động trong các biến số tiền phân tích, ngưỡng dương tính và tiêu chuẩn diễn giải.
Hội đồng khuyến nghị rằng tình trạng của ER và PgR nên được xác định trên tất cả các trường hợp ung thư vú xâm lấn và các trường hợp tái phát ung thư vú. Một thuật toán xét nghiệm dựa trên hiệu suất xét nghiệm chính xác, có thể tái tạo được đề xuất. Những yếu tố để giảm bớt sự biến động của xét nghiệm được chỉ định cụ thể. Khuyến cáo rằng xét nghiệm ER và PgR được coi là dương tính nếu có ít nhất 1% nhân khối u dương tính trong mẫu xem xét trong sự hiện diện của phản ứng dự kiến của các yếu tố kiểm soát nội bộ (các yếu tố biểu mô bình thường) và kiểm soát bên ngoài. Sự không có lợi từ liệu pháp nội tiết cho phụ nữ với ung thư vú xâm lấn ER âm tính đã được xác nhận qua các tổng số lớn các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên.
Một thụ thể estrogen mới (sau đây gọi là ERβ) đã được clon bằng cách sử dụng các primer PCR phức hợp. So sánh chuỗi axit amin của ERβ với thụ thể estrogen 'cổ điển' (ERα) cho thấy một mức độ bảo tồn cao của miền liên kết DNA (96%) và miền liên kết ligand (58%). Ngược lại, miền A/B, vùng bản lề và miền F không được bảo tồn. Phân tích Northern blot cho thấy ERβ được biểu hiện trong tuyến ức, lách, buồng trứng và tinh hoàn của con người. Việc chuyển gen tạm thời của một cấu trúc biểu hiện ERβ cùng với một cấu trúc báo cáo dựa trên ERE trong tế bào CHO đã chứng minh rõ ràng sự kích hoạt chéo của ERβ bởi 17β-estradiol. Thêm vào đó, đối kháng thể ERα ICI-164384 cũng là một đối kháng thể mạnh đối với ERβ. Thú vị thay, mức độ kích hoạt của 17β-estradiol cao hơn đối với ERα so với ERβ, điều này có thể phản ánh điều kiện không tối ưu cho ERβ ở cấp độ ligand, yếu tố đáp ứng hoặc ngữ cảnh tế bào.
Mục đích.—Phát triển hướng dẫn để cải thiện độ chính xác của xét nghiệm hóa mô miễn dịch (IHC) thụ thể estrogen (ER) và thụ thể progesterone (PgR) trong ung thư vú và khả năng sử dụng của các thụ thể này như là các dấu ấn tiên lượng.
Phương pháp.—Hiệp hội Y tế Lâm sàng Hoa Kỳ và Trường Cao đẳng Bác sĩ chuyên khoa Hoa Kỳ đã triệu tập một Ban Chuyên gia Quốc tế, tiến hành một đánh giá hệ thống và đánh giá tài liệu khoa học với sự hợp tác của tổ chức Cancer Care Ontario và phát triển khuyến nghị cho hoạt động IHC ER/PgR tối ưu.
Kết quả.—Có đến 20% của các xác định IHC hiện tại về xét nghiệm ER và PgR trên toàn thế giới có thể không chính xác (âm tính giả hoặc dương tính giả). Phần lớn các vấn đề với xét nghiệm đã xảy ra do sự thay đổi trong các biến số tiền phân tích, ngưỡng dương tính, và tiêu chí diễn giải.
Khuyến nghị.—Ban đề nghị rằng trạng thái ER và PgR nên được xác định trên tất cả các trường hợp ung thư vú xâm lấn và các tái phát ung thư vú. Một thuật toán xét nghiệm phụ thuộc vào hiệu suất thí nghiệm chính xác, dễ tái tạo được đề xuất. Các yếu tố để giảm đáng tin cậy sự biến đổi của phép thử được chỉ ra. Người ta khuyến cáo rằng các xét nghiệm ER và PgR được coi là dương tính nếu có ít nhất 1% hạt nhân khối u dương tính trong mẫu thử nghiệm với sự hiện diện của phản ứng dự kiến của các đối chứng nội tại (các yếu tố biểu bì bình thường) và các đối chứng ngoài. Sự vắng mặt của lợi ích từ điều trị nội tiết đối với phụ nữ có các trường hợp ung thư vú xâm lấn ER âm tính đã được xác nhận trong các tổng quan lớn của các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên.
Chúng tôi đã báo cáo gần đây rằng điểm số tái phát Genomic Health dựa trên mRNA, gồm 21 gen (GHI-RS) cung cấp thông tin tiên lượng bổ sung về tái phát xa ngoài thông tin thu được từ các yếu tố lâm sàng cổ điển (tuổi, tình trạng hạch, kích thước khối u, độ, điều trị nội tiết) ở phụ nữ bị ung thư vú giai đoạn sớm, xác nhận các báo cáo trước đó. Mục tiêu của bài viết này là xác định có bao nhiêu thông tin này được chứa trong các dấu ấn miễn dịch hóa mô tiêu chuẩn.
Đội ngũ chính bao gồm 1.125 bệnh nhân dương tính với thụ thể estrogen (ER-dương) từ thử nghiệm Arimidex, Tamoxifen, Đơn độc hoặc Kết hợp (ATAC) không nhận hóa trị bổ trợ, đã tính toán GHI-RS, và có mô phù hợp cho bốn phép đo miễn dịch hóa mô: ER, thụ thể progesterone (PgR), thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì người loại 2 (HER2), và Ki-67. Tái phát xa là điểm cuối chính, và các mô hình tỷ lệ nguy hiểm được sử dụng với phương pháp chia mẫu để kiểm soát việc quá khớp. Một mô hình tiên lượng sử dụng các biến cổ điển và bốn dấu ấn miễn dịch hóa mô (điểm số IHC4) đã được tạo ra và đánh giá trong một đội ngũ riêng biệt gồm 786 bệnh nhân.
Cả bốn dấu ấn miễn dịch hóa mô đều cung cấp thông tin tiên lượng độc lập trong sự hiện diện của các biến cổ điển. Trong các phân tích chia mẫu, thông tin trong điểm số IHC4 được phát hiện là tương tự như trong GHI-RS, và ít giá trị tiên lượng bổ sung được quan sát khi sử dụng kết hợp cả hai điểm số. Giá trị tiên lượng của điểm số IHC4 được xác nhận thêm trong đội ngũ riêng biệt thứ 2.
Nghiên cứu này cho thấy rằng lượng thông tin tiên lượng chứa trong bốn phép thử miễn dịch hóa mô được thực hiện rộng rãi là tương tự như trong GHI-RS. Cần có các nghiên cứu bổ sung để xác định tính khả thi chung của điểm số IHC4.
Cấu trúc tinh thể của phức hợp hình thành bởi estradiol và miền gắn kết ligand của thụ thể estrogen-α người (hERαLBD) với độ phân giải 2,8-Å được mô tả và so sánh với cấu trúc mới công bố gần đây của phức hợp progesterone với miền gắn kết ligand của thụ thể progesterone người, cũng như với các cấu trúc tương tự của miền gắn kết ligand thụ thể nhân/steroid được giải quyết ở những nơi khác. Miền hERαLBD khi liên kết hormone hình thành ra một giao diện dimer khác biệt và có thể quan trọng hơn về mặt sinh lý so với phần tương ứng của progesterone. So sánh các yếu tố quyết định độ đặc hiệu của việc gắn kết hormone cho thấy một chủ đề cấu trúc chung của các tương tác hỗ trợ lẫn nhau của van der Waals và liên kết hydro liên quan đến các dư lượng bảo tồn cao. Cơ chế đề xuất trước đây mà thụ thể estrogen phân biệt nhóm 3-hydroxy độc đáo của estradiol từ chức năng 3-keto của hầu hết các steroid khác nay được mô tả chi tiết theo từng nguyên tử. Kết quả bản đồ từ các nghiên cứu đột biến cho thấy bề mặt gắn kết của đồng hoạt hóa bao gồm vùng xung quanh “trình tự chữ ký” cũng như helix 12, nơi mà cấu hình phụ thuộc ligand của lõi chức năng kích hoạt 2 là tương tự ở tất cả các miền gắn kết ligand thụ thể nhân/steroid đã được giải khác trước đây. Sự kiện đóng gói tinh thể đặc biệt đã làm dịch chuyển helix 12 trong miền hERαLBD được báo cáo ở đây, gợi ý mức độ biến động động cao hơn mong đợi cho cấu trúc phụ quan trọng này.
Cập nhật các khuyến nghị chính của Hiệp hội Ung thư Lâm sàng Hoa Kỳ/Trường Cao đẳng Bác sĩ Pat thuộc Mỹ về việc kiểm tra thụ thể estrogen (ER) và thụ thể progesterone (PgR) trong hướng dẫn ung thư vú.
Một ban chuyên gia quốc tế đa ngành đã được triệu tập để cập nhật các khuyến nghị trong hướng dẫn thực hành lâm sàng dựa trên một đánh giá hệ thống về tài liệu y khoa.
Ban chuyên gia tiếp tục khuyến nghị việc kiểm tra ER của các khối u vú xâm lấn qua phương pháp hóa mô miễn dịch đã được xác thực như là tiêu chuẩn để dự đoán bệnh nhân nào có thể hưởng lợi từ liệu pháp nội tiết, và không khuyến nghị bất kỳ xét nghiệm nào khác cho mục đích này. Các mẫu ung thư vú với từ 1% đến 100% nhân tế bào khối u dương tính được hiểu là dương tính với ER. Tuy nhiên, ban chuyên gia thừa nhận rằng có rất ít dữ liệu về lợi ích liệu pháp nội tiết cho các khối u với từ 1% đến 10% tế bào nhuộm dương tính với ER. Các mẫu có kết quả này nên được báo cáo bằng một danh mục báo cáo mới, ER Dương Tính Thấp, kèm theo một nhận xét khuyến nghị. Một mẫu được coi là âm tính với ER nếu < 1% hoặc 0% nhân tế bào khối u có phản ứng miễn dịch. Các chiến lược bổ sung được khuyến nghị để thúc đẩy hiệu suất, diễn giải và báo cáo tối ưu cho các trường hợp với kết quả nhuộm ER ban đầu thấp tới không bao gồm việc thiết lập quy trình hoạt động tiêu chuẩn cụ thể cho từng phòng thí nghiệm mô tả các bước bổ sung được sử dụng bởi phòng thí nghiệm để xác nhận/quyết định kết quả. Tình trạng của các đối chứng nên được báo cáo cho các trường hợp có từ 0% đến 10% nhuộm. Các nguyên tắc tương tự áp dụng cho việc kiểm tra PgR, chủ yếu được sử dụng cho mục đích dự đoán trong trường hợp ung thư dương tính với ER. Việc kiểm tra ung thư biểu mô ống dẫn (DCIS) đối với ER được khuyến nghị để xác định lợi ích tiềm năng của liệu pháp nội tiết nhằm giảm nguy cơ ung thư vú trong tương lai, trong khi kiểm tra DCIS đối với PgR được coi là tùy chọn. Thông tin bổ sung có thể được tìm thấy tại www.asco.org/breast-cancer-guidelines.
Thụ thể estrogen (ER), thụ thể progesterone (PR) và c-ERBB2 (HER2/neu) là những dấu hiệu quan trọng trong điều trị và tiên lượng trong việc quản lý ung thư vú. Những dấu hiệu này không phải lúc nào cũng được phân tích trong các ca ung thư vú di căn xa và tái phát tại chỗ. Chúng tôi đã so sánh sự biểu hiện miễn dịch mô học trong một loạt ung thư vú nguyên phát với các sự di căn xa của chúng (n = 72) và các tái phát cục bộ (n = 45) và phân tích ảnh hưởng của bất kỳ thay đổi nào đến sự sống sót. Tỷ lệ không nhất quán giữa tình trạng nguyên phát và di căn cũng như giữa tình trạng nguyên phát và tái phát tại chỗ lần lượt là 18% (13/72) và 13% (6/45) đối với ER, 42% (30/72) và 33% (15/45) đối với PR, và 7% (5/72) và 2% (1/45) đối với c-ERBB2. Có sự không nhất quán có ý nghĩa thống kê giữa tình trạng PR nguyên phát và di căn (P = .017; κ = 0.201). Trong số các khối u tái phát tại chỗ, 15 (33%) trong số 45 trường hợp đã cho thấy sự không nhất quán đối với PR (P = .006; κ = 0.366). Chúng tôi quan sát thấy một xu hướng sống sót ngắn hơn ở những phụ nữ có khối u di căn và tái phát tại chỗ là ER-neg, không phân biệt với tình trạng ER của khối u nguyên phát. Những phát hiện của chúng tôi gợi ý rằng việc đánh giá định kỳ tình trạng của ER, PR, và c-ERBB2 trong ung thư vú di căn xa và tái phát tại chỗ sẽ có lợi cho các mục đích điều trị và tiên lượng.
- 1
- 2
- 3